INTRODUCCIÓN

Ha habido avances significativos en la detección prenatal del síndrome de Down en los últimos decenios. El estudio se inició seleccionando como candidatas de amniocentesis a aquellas mujeres de edad materna avanzada (mayor o igual de 35 años en el momento del parto) o con antecedente del padecimiento en un hijo. Las pruebas de detección para la población obstétrica general fueron posibles a mediados de 1980 con el descubrimiento de que una cifra baja de alfa-fetoproteínas (AFP) sérica materna en el segundo trimestre del embarazo conllevaba un mayor riesgo de síndrome de Down. Luego se estableció un esquema de detección de múltiples marcadores séricos para ese propósito en el segundo trimestre.

Ese cambio en el paradigma de detección estimuló por último la investigación en busca de mejores marcadores. El conjunto de sustancias séricas a analizar en el segundo trimestre se ha ampliado mucho y en la actualidad incluye una combinación de cuatro, conocida por lo general como “prueba cuádruple”, constituida por AFP, gonadotropina coriónica humana (hCG), estriol no conjugado (uE3) e inhibina-A.

El tomar la decisión de realizar la amniocentesis basándose en los resultados del estudio de marcadores múltiples en el segundo trimestre y la edad materna sigue siendo el estándar de atención para la detección prenatal del síndrome de Down en Estados Unidos. Dependiendo del número de sustancias analizadas, se pueden detectar con el análisis sérico materno en el segundo trimestre de 55 a 76% de los casos de síndrome de Down, con una tasa de positivos falsos (FPR) del 5%.

Este método tiene varias desventajas y se realiza en un momento relativamente avanzado de la gestación (15 a 18 semanas), lo que lleva al diagnóstico definitivo del síndrome de Down por amniocentesis en etapas tardías del segundo trimestre. Es más, del 25 al 40% de los casos del síndrome no se detectan con ese esquema y la FPR del 5% señala que se requiere hacer hasta 60 amniocentesis por cada síndrome de Down detectado. Dado que la amniocentesis tiene una tasa de pérdidas gestacionales de casi 1 entre 200, ello implica que se pierde un feto normal por cada tres con síndrome de Down que se detectan. Claramente, ese método actual de detección del síndrome no es muy eficaz.

Las limitaciones expresadas han espoleado la elaboración de esquemas de detección alternativos que pudiesen tener tasas de detección más altas y diagnósticos más tempranos durante la gestación. El avance más significativo al respecto fue la introducción del estudio ultrasonográfico durante el primer trimestre mediante la medición de la translucencia nucal (NT) fetal. Ese hallazgo ultrasonográfico tiene más utilidad cuando se combina con el análisis sérico materno de la proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP-A) y la subunidad beta de hCG en el primer trimestre.

Por traslucencia nucal fetal se conoce al espacio subcutáneo normal lleno de líquido entre el dorso del cuello y la piel suprayacente. Se cree que a mayor medida de NT, más grande es el vínculo con el síndrome de Down, otras aneuploidías, malformaciones estructurales mayores y resultados adversos del embarazo. Inicialmente surgió alguna confusión para diferenciar entre una gran NT y un higroma quístico. Este último se observa como un espacio ecolúcido aumentado que se extiende a lo largo del eje corporal fetal, con tabicaciones gruesas características. Por el contrario, la translucencia nucal simple tiende a confinarse a la región del cuello fetal y no tiene tabicaciones obvias. Es posible que el higroma quístico sea consecuencia de una sobredistensión del sistema linfático yugular, en tanto la translucencia nucal simple es un hallazgo normal y su medida aumenta por una amplia variedad de causas. Tanto la translucencia nucal simple como el higroma quístico pueden ser fenómenos transitorios que se resuelven en el segundo trimestre. Hay varias hipótesis en cuanto a la fisiología de una gran NT. Por lo general se cree que el líquido se acumula en la región de la nuca por estenosis del istmo aórtico u otro defecto cardiovascular fetal, anomalías en la matriz extracelular o un retraso o anormalidad del desarrollo linfático. La causa específica de una NT aumentada puede variar según el trastorno subyacente. Si bien algunos investigadores quieren considerar a la translucencia nucal simple de la nuca y el higroma quístico como trastornos semejantes que representan diferentes extremos de un proceso patológico, los autores los tratan clínicamente como separados, ya que son fáciles de identificar por ultrasonografía y tienen implicaciones y pronósticos muy diferentes.

DETECCION DEL SÍNDROME DE DOWN POR TRANSLUCENCIA NUCAL

Casi todos los estudios tempranos de la detección basada en la translucencia nucal (NT) se hicieron en mujeres de alto riesgo, con variación sustancial en la tasa de detección del sindrome de Down (de 46 a 62%). Las más probables explicaciones para tal variación incluyen diferentes criterios y grados de destreza para medir la NT, variabilidad del éxito en la obtención de una medición, la diferente edad gestacional en el momento del estudio y la variación en la definición de los límites de una NT anormal.

Casi todos los primeros estudios incluyeron un pequeño número de sujetos y fueron de naturaleza retrospectiva, con pacientes provenientes de grandes grupos seleccionados de alto riesgo. Los resultados de tales estudios, por tanto, fueron difíciles de extrapolar a la población obstétrica general. Los resultados de aquellos donde se incluyen mujeres de bajo riesgo en contexto clínico sistemático han sido mixtos, con una variación de tasas de detección del síndrome de Down entre 29 y 91 %. El más grande estudio hasta la fecha, la detección por NT, fue realizado por Snijders y colaboradores de la Fetal Medicine Foundation (FMF) en Londres, donde 96.127 pacientes no seleccionadas fueron objeto de ultrasonografía para NT en 22 centros hospitalarios entre las 10 y 14 semanas de gestación. En ese grupo se comunicó una tasa de detección del síndrome de Down del 82%, con FPR del 8%.

Se ha puesto en duda el cálculo de la tasa de detección del síndrome de Down en ese estudio. Snijders y colaboradores calcularon que en ausencia de alguna forma de investigación en su población de 96.127 pacientes hubiese habido 266 nacidos vivos a término con síndrome de Down. Sin embargo, se sabe que hasta el 40% de los fetos vivos con síndrome de Down a las 10 o 14 semanas de gestación no sobrevive hasta el término, sino que termina con una muerte intrauterina espontánea. Por tanto, si había 266 lactantes con síndrome de Down en un grupo a término, ello indicaría que al menos 473 fetos con síndrome de Down tendrían vida entre las 10 y 14 semanas de gestación, que es el momento en que se hace la prueba de detección. Por tanto, la tasa de detección registrada del síndrome de Down debería haberse manifestado más correctamente como 266/473, o 60%. Ese tema de la subdetección significativa de casos del síndrome de Down constituye una limitante frecuente de casi todos los estudios de valoración de estrategias de detección del sindrome de Down. La subdetección puede evitarse sólo si se cuenta con la información completa del cariotipo en todos los embarazos sometidos a pruebas de detección y puede disminuir al mínimo por metodologías de estudio donde se usan amplios programas de vigilancia del embarazo. Casi todos los estudios de la población general acerca de la detección del síndrome de Down tienen tasas muy altas por no hacer una determinación precisa de los casos. Además, ese tema es uno de los motivos por los que el grupo de la FMF ha revisado las características de desempeño del estudio basado en NT cinco veces durante los últimos cinco años, con tasas de detección que van de 78 a 84% con FPR de 5%.

Otros estudios multicéntricos más recientes de la detección con base en la NT en la población general han dado resultados muy variables. En un estudio de Estados Unidos se incluyó a 8.514 pacientes de 12 centros hospitalarios y se comunicó una tasa de detección del 72% para el síndrome de Down con 5% de FPR cuando se usaron sólo NT y edad materna. En otro estudio escocés de 17.229 pacientes incluidas en 15 centros hospitalarios y con participación del grupo FMF para capacitación en ultrasonografía y control de calidad, se mostró una tasa de detección de sólo 54%, con 5% de FPR para NT con respecto a la edad materna. Si bien se han publicado muchos otros estudios menos rigurosos de la detección basada en la NT, una conclusión razonable al respecto es que hay poco acuerdo en las publicaciones acerca de las características reales de desempeño de dicho estudio y que es sujeto de variación considerable entre centros hospitalarios y poblaciones.

ESTUDIO	AÑO	Tasa de detección (%)	Tasa de positivos falsos (%)
Nicolaides y col.	1996	84	6
Cuckle	1997	79	5
Snijders y col.	1998	77	5
Nicolaides y col.	1998	73	5
Bindra y col.	2002	79	5

Cuadro.- Cambios en las tasas comunicadas de detección del síndrome de Down por ultrasonografía de la translucencia nucal y edad materna de la Fetal Medicine Foundation.

DETECCIÓN DE OTRAS ANEUPLOIDÍAS POR TRANSLUCENCIA NUCAL

El estudio de la FMF de Snijders y colaboradores también señaló que la detección con base en NT pudiese identificar de preferencia aneuploidías diferentes al síndrome de Down. Las tasas de detección observadas fueron de 81% para la trisomía 18, 80% para el síndrome de Turner y 63% para las triploidías, con base en los casos diagnosticados en etapa prenatal o al nacer. Ellos no incluyeron casos que se esperaría tuviesen una terminación temprana espontánea. Las tasas de detección reales para esos casos son, por tanto, difíciles de calcular, dado que la prevalencia de esos trastornos en el primer trimestre es incierta y la mayoría de los fetos afectados mueren espontáneamente dentro del útero. Con base en la frecuencia de las anomalías cromosómicas en recién nacidos, se estima que en ausencia de estudio casi el 80% de los casos culminaría con una muerte intrauterina espontánea.

DETECCIÓN POR TRANSLUCENCIA NUCAL CON MARCADORES SÉRICOS MATERNOS EN EL PRIMER TRIMESTRE: PRUEBAS COMBINADAS

La investigación del análisis sérico materno en el primer trimestre ha mostrado insistentemente que se vincula a un mayor riesgo del síndrome de Down con cifras más altas de hCG total y de la subunidad beta libre de hCG (con un MoM promedio de 1,83 en pacientes con afección) y cifras más bajas de PAPP-A (con un MoM promedio de 0,38 en pacientes afectados). Los estudios de la combinación de hCG, PAPP-A y la edad materna muestran de modo uniforme una tasa de detección de casi 60%, con FPR de 5%.

Esos marcadores séricos del primer trimestre parecen ser independientes de NT, lo que significaría que se pueden combinar los métodos séricos y ultrasonográficos en un solo esquema, más eficaz para el estudio que cualquiera de los dos aislado. Se han calculado tasas de detección de esa prueba combinada hasta de 85% (con FPR del 5%) para el síndrome de Down y 89% para la trisomía 18 (con FPR de 1%). Sólo se han hecho unos cuantos estudios de la prueba combinada. En el estudio OSCAR, realizado por el grupo de la FMF a partir de 14.383 pacientes, se comunicó una tasa de detección del 90% con FPR del 5% mediante prueba combinada, aunque en el estudio escocés de Crossley y colaboradores en 17.229 mujeres se calculó una tasa de detección del 62 al 82% con FPR del 5%. Este último estudio mostró una variedad de tasas de detección, dependiendo de que las pacientes acudieran para las pruebas con base en la NT, pero se incluyó a quien no se pudo hacer una medición adecuada. Claramente, si solo se incluyen aquellas pacientes con mediciones precisas de NT se obtendrán tasas más altas de detección del síndrome de Down. Sin embargo, incluir en la tasa de detección a todas las pacientes que acudieron al estudio y no sólo al subgrupo que la medición fue precisa es más compatible con un método de “intento por tratar” del análisis estadístico. Los resultados preliminares del estudio BUN en Estados Unidos señalaron una tasa de detección del 77% del síndrome de Down con FPR del 5%. Los resultados de grandes estudios propectivos casi por concluir en Estados Unidos (el FASTER Trial) y el Reino Unido (el SURUSS Trial) por último aclararán esas tasas de detección.

DETECCIÓN POR TRANSLUCENCIA NUCAL CON MARCADORES SÉRICOS EN EL PRIMERO Y SEGUNDO TRIMESTRES: PRUEBAS INTEGRADAS

Se propuso la incorporación de NT y marcadores séricos maternos del primer trimestre con análisis séricos maternos del segundo para proveer a las pacientes una sola valoración de riesgo como alternativa para cuantificar por separado los riesgos del síndrome de Down en cada trimestre. Ese método de dos pasos, comúnmente conocido como prueba integrada, implica una combinación de NT y PAPP-A en el primer trimestre seguida por AFP, hCG, uE3 e inhibina-A séricos en el segundo, con sólo un resultado de riesgo del síndrome de Down que se proporciona en el segundo trimestre. La ventaja de esa prueba parece ser una muy alta tasa de detección del síndrome de Down, con modelos que sugieren que pudiese ser tan alto como del 94% con una FPR del 5%. Como otra alternativa, pudiese usarse tal método para aminorar de modo considerable la tasa de positivos falsos hasta una cifra tan baja como 1%, en tanto se mantiene una alta tasa de detección, de 85%.

Aun cuando se introdujeron pruebas integradas en unos cuantos centros hospitalarios, sigue siendo motivo de controversia, con preocupación por evitar de comunicar un hallazgo potencialmente significativo del primer trimestre hasta después de concluir las pruebas en el segundo. Hackshaw calculó que sólo 0,05% de las mujeres bajo la prueba integrada tendrían riesgo lo suficientemente alto de síndrome de Down por NT y edad materna solos para que los marcadores séricos del primero y segundo trimestres no lo modificasen. Se esperan los resultados de los estudios SURUSS y FASTER para una valoración completa de los resultados relativos de esos diversos métodos de detección del síndrome. Por último, es posible que las normas de detección estadounidenses reconozcan una variedad de posibles opciones de investigación, con individualización de la decisión por el médico y el asesor genético acerca de qué prueba seleccionar para adaptarse a las necesidades de cada paciente.

DETECCIÓN POR TRANSLUCENCIA NUCAL MÁS ALLÁ DE LAS ANEUPLOIDÍAS

Además del vínculo con un mayor riesgo de síndrome de Down u otras aneuploidías, la translucencia nucal (NT) aumentada se vincula con una amplia variedad de malformaciones estructurales fetales, síndromes genéticos y resultados adversos del embarazo. El aumento de NT pudiese constituir un marcador inespecífico de malformaciones fetales, con un riesgo evidente de defectos al nacer o resultado adverso del embarazo relacionado directamente con el tamaño medido. En un estudio de Souka y colaboradores de 4.116 embarazos, se mostró que la tasa de nacidos vivos cayó de 96,3% en aquellos con NT menor de 3,4 mm hasta 44% en los de más de 6,5 mm. de NT. La incidencia real de tales anomalías fetales adicionales puede ser subestimada, ya que no todas son detectables en los periodos prenatal o neonatal temprano. Es necesaria la vigilancia pediátrica a largo plazo de recién nacidos cromosómicamente normales con aumento de NT antes de aclarar de manera adecuada la fortaleza de tales vínculos.

La detección basada en NT puede ser una forma eficaz de identificar aquellos embarazos con riesgo de defectos cardiacos. En varios estudios se ha valorado el vínculo entre aumento de NT y defectos cardiacos, con una prevalencia de estos últimos que va de un bajo 9 por 1000 nacidos vivos hasta un alto 73. Hyett y colaboradores hicieron el estudio retrospectivo más grande de ultrasonografía para NT y defectos cardiacos congénitos en una población de 29.154 fetos euploides. De los casos precisados de cardiopatía congénita, el 56% presentó una medición de NT mayor del porcentil 95º para la edad gestacional, incluyendo 25% de los fetos con tetralogía de Fallot, la mitad de aquellos con defectos del conducto AV, la mitad de los que presentaban transposición, 66% de los que tenían el síndrome de hipoplasia cardiaca izquierda y todos los de coartación o estenosis aórticas. Sin embargo, en conjunto, la prevalencia de defectos cardiacos congénitos en el estudio de Hyett y colaboradores fue de solo 1,7 por 1000, mucho menor que la prevalencia usual esperada en la población, de 8 por 1000 nacidos vivos. Aun cuando se permite la exclusión de defectos cardiacos en fetos aneuploides de esa población, parecería que la subdetección de casos tuvo impacto negativo en el estudio. En un estudio prospectivo de Mavrides y colaboradores, de 7.339 embarazos, se señaló una mayor prevalencia de defectos congénitos cardiacos mayores, de 3,5/1000, pero con una tasa de detección de sólo 15% mediante NT. Esos datos sugieren que si bien el aumento de NT tiene vínculo claro con defectos cardiacos congéntitos, su uso por sí mismo como recurso de estudio de la población general en busca de cardiopatías puede tener limitaciones significativas.

En conjunto, debería señalarse que después de la detección de una translucencia nucal (NT) aumentada, el cariotipo normal no provee aliento suficiente para un posible resultado exitoso del embarazo. Los fetos con aumento de NT deben considerarse de alto riesgo de una anomalía grave del corazón u otra malformación y vigilarse con asesoramiento genético adicional, estudio ultrasonográfico dirigido para la anatomía y ecocardiografía. Pueden estar indicadas pruebas genéticas adicionales, ya que los métodos citogenéticos estándar tal vez no permitan detectar pequeñas deleciones o rearreglos cromosómicos. En la actualidad no hay consenso en cuanto a qué umbral de NT garantiza tal vigilancia adicional, si bien algunos investigadores consideran que han de hacerse las pruebas a todos los fetos con una cifra de NT correspondiente al porcentil 95º o mayor.

En un estudio prospectivo multicéntrico efectuado por el Instituto Nacional para la Salud del Niño y el Desarrollo Humano de Estados Unidos para la prevención del síndrome de Down observando la NT entre las semanas 10+4 y 13+6, de las 8.167 gestaciones cromosómicamente normales se han encontrado 21 casos de defectos cardiacos congénitos graves (D.C.C.G.) identificados en los exámenes posteriores (2,6/1000 gestaciones). El riesgo de defecto cardiaco congénito aumenta con la medida de la NT. El valor medio de NT para los grupos normales y con defectos cardiacos congénitos fue de 1,5 mm y de 1,9 mm respectivamente. Con unas NT de < 2 mm. la incidencia de D.C.C.G. fue de 13 de las 6.757 gestaciones (1,9 por cada 1000 gestaciones). Entre 2 y 2,4 mm la incidencia fue de 5 de las 1.032 gestaciones (4,8 de cada 1000 gestaciones). Entre 2,5 y 3,4 mm la incidencia fue de 2 de las 335 gestaciones (6 de cada 1000 gestaciones). Con más de 3,5 mm la incidencia fue de 1 entre 43 gestaciones (23 por cada 1000 gestaciones).

DETECCIÓN POR TRANSLUCENCIA NUCAL DE EMBARAZOS MÚLTIPLES

La valoración del riesgo prenatal del síndrome de Down en embarazos múltiples ha sido bastante limitada antes del advenimiento de las pruebas de detección basadas en la NT. El análisis sérico materno no se ha ampliado en el contexto de embarazos múltiples por la posibilidad de discordancia entre gemelos y el impacto de las diferentes placentas sobre las ausencias analizadas. La tasa de detección del síndrome de Down con la prueba cuádruple en el segundo trimestre de embarazos gemelares se ha calculado de sólo 47% con FPR del 5%, si bien variará dependiendo de que el embarazo sea monocoriónico o dicoriónico. Los estudios han mostrado que la distribución de NT no difiere mucho en embarazos únicos y gemelares, de manera que las tasas de detección en ambos tal vez no tengan diferencia. La tasa de positivos falsos de la detección por NT puede ser mayor en gemelos monocoriónicos. Un aumento de NT en un gemelo monocoriónico y no en el otro también puede representar un mayor riesgo de aparición del síndrome de transfusión intergemelar. Aunque todavía se requiere investigación adicional de la eficacia de este método de detección en embarazos múltiples, la ultrasonografía para medición de NT representaría una mejora importante con respecto al análisis sérico en embarazos múltiples.

ACIDO FOLICO Y MALFORMACIONES DEL NEONATO

La Organización Mundial de la Salud recomienda tomar diariamente 0.4 mg. diario de acido fólico, mínimo 0.180 mg. y máximo 1 mg. ó 1000/µgr. por día durante el periodo periconcepcional. Este periodo incluye un mes antes desde la fecha de la última regla y dos más después de la fecha de la última regla de gestación. El suplemento con acido fólico en el periodo periconcepcional reduce al 50% el riesgo de defectos del tubo neural.

Estos son:

1. espina bifida : cuando no se fusionan uno o más arcos vertebrales de modo que quedan al descubierto las meninges, (meningocele) o tejido nervioso y además las capas meníngeas (meningomielocele).
2. anencefalea: es el defecto más grave. Siempre es letal y ocasiona óbito ó muerte neonatal temprana.

Defectos del tubo neural, son un grupo de malformaciones del cerebro y de la medula espinal que se originan a lo largo de la gestación. El más común de ellos es anencefalea y meningomielocele que acontece en el periodo de neurolación, un periodo bien claro que corresponde del día 17 al 30 después de la ovulación. Hay un 50% de causas genéticas y ambientales en los defectos del tubo neural que estan por determinar. Los defectos del tubo neural posneurolación están cubiertos por la piel.

En ninguno de los estudios realizados se ha tenido presente los valores de acido fólico básales antes de tomarlo, ni tampoco los niveles del mismo en la alimentación. Hay variaciones según país e incluso dentro de este. En China se encontraron diferencias entre el norte y el sur. De 117.689 mujeres en el norte que tomaron acido fólico se identifico un 1/000 de anomalías del tubo neural comparado con un 4.8/000 de mujeres que no lo tomaron. En el mismo país y en las regiones del sur se encontró un 0.6/000 en las mujeres que lo tomaron y 1/000 en las mujeres que no tomaron acido fólico en el periodo perigestacional.

La toma de acido fólico también reduce en un 30% la presencia de labio leporino con o sin fisura del paladar. No reduce la aparición de solo la fisura palatina.